科研进展

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近日，上海科技大学物质科学与技术学院李智课题组开创性地设计、合成、命名了一类新型的含有磺酰胺基团的手性联萘二磺酸（XieBINSA）。作者将XieBINSA应用在未活化烯烃的不对称氢烷氧基化反应中，实现了温和条件下高对映选择性分子内氢烷氧基化，进而首次报道了该反应中催化剂的详细作用机理。该工作由李智教授指导，博士研究生谢文斌独立完成，近期发表于催化化学领域顶级期刊ACS Catalysis。值得一提的是，这位首次以自己姓氏命名质子酸类化合物的谢文斌同学正是上科大2021届博士毕业生，相信这项科研成果的命名也是谢文斌同学最好的毕业礼物。

左起：李智教授、谢文斌同学手性醚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，简单且原子经济的烯烃不对称氢烷氧基化（Asymmetric hydroalkoxylation）是构建手性醚类化合物的一种极具吸引力的方法，这也符合绿色化学的发展理念（Synthesis 2020, 52, 2127.）。虽然强酸性的Brønsted酸或者Lewis酸都能够有效地催化烯烃的环化，但是由于未活化烯烃的低反应活性，其不对称氢烷氧基化通常需要苛刻的反应条件才能够进行（图1a-d）。超强磺酸的酸根如三氟甲磺酸根阴离子可以形成各种金属强Lewis酸，因此通过酸性强于手性羧酸、手性磷酸、手性磷酰胺等常见手性酸的手性联萘二磺酸（BINSA）制备手性金属路易斯酸，有可能同时实现催化活性和立体控制的精准调控。然而，由于制备BINSA过程中面临着原料种类受限、合成方法欠缺，合成效率低等困难，截至目前，成功合成的手性BINSA屈指可数。

作者通过设计、合成了一系列新型的含有磺酰胺基团的手性联萘二磺酸（XieBINSA），它们以(R)-BINOL为初始原料能够在11步内以高达37%的总收率制得；随后，作者发现XieBINSA与醇钛、水混合可以生成双(m-氧代)二钛(IV)-手性多元磺酸盐配合物，该配合物作为催化剂可实现温和条件下烯丙基苯酚的高对映选择性分子内氢烷氧基化（图1e）。

图1. 酸催化未活化烯烃的分子内不对称氢烷氧基化

本文的首要工作是一系列手性二磺酸的制备。手性联萘二磺酸（BINSA）L1和L2以及手性螺环二磺酸（SPISA）L5已有文献报道，在此基础上，作者拓展制备了BINSA型L3和L4，并开创性地设计和合成了含有磺酰胺基团的手性联萘二磺酸（XieBINSA）L6-L14（图2）。随后，作者发现在将这些手性二磺酸作为配体与醇钛反应原位制备手性磺酸钛化合物催化2-烯丙基苯酚1a的不对称氢烷氧基化反应中（图2），XieBINSA表现出了与传统BINSA与众不同的优越性：以BINSA（L1-L4）为配体时需要控制M: L= 1:1且反应温度至少90 °C，氢烷氧基化反应才能进行（< 39% ee）；当以XieBINSA（L6-L14）尤其是以L6为配体时，2-烯丙基苯酚则可以在75 °C下以更高的对映选择性进行环化，当使用异辛醇钛[Ti(EHO)4]且M: L= 2: 1时优化反应条件得到97% ee。

图2. 不对称氢烷氧基化反应中用到的手性二磺酸然而，作者此时却遇到了一个十分困扰的现象，该不对称氢烷氧基化反应的重复性很差——反应速率和对映选择性受天气的影响非常大。作者认为这和反应体系中的微量水分有关，因此通过将反应试剂干燥后额外添加水来探究水分的影响，当Ti(EHO)4（M）、L6（L）和水（W）以M: L: W= 4 :2: 4在环己烷中原位制备催化剂时，在75 °C下反应24小时即可得到> 99%收率、97% ee的环化产物（图3a）。

随后，通过研究产物(R)-2a和配体(R)-L6之间的非线性关系（NLE，图3b），对原位制备的磺酸钛化合物进行MALDI-TOF分析，同时对该不对称氢烷氧基化反应进行动力学研究和同位素效应等研究，作者推测醇钛、配体和水之间可能以M: L: W= 2 :2: 4形成了双(m-氧代)二钛(IV)-手性多元磺酸盐化合物diaqua-[(m-O)Ti(XieBINSA)]2，其中XieBINSA中的磺酰胺基团和水通过氢键来稳定催化剂[(m-O)Ti(XieBINSA)]2中的钛中心；过量的Ti(EHO)4则是和底物反应生成混合醇钛，进一步研究表明该混合醇钛是氢烷氧基化反应得以发生的重要中间体——将底物转运到活性催化剂中心。

图3. 水对反应的影响（a）以及手性配体与产物对映体比例的非线性关系（b, x = 12）

在确定活性钛催化剂的组成以及重要反应中间体后，作者首次提出2-烯丙基苯酚进行不对称氢烷氧基化反应可能的反应机理（图4）：首先底物1a与Ti(EHO)4反应生成混合醇钛盐中间体A，同时释放异辛醇EHOH；接着通过配体交换将A上的底物转运到活性催化剂cis-diaqua-[(µ-O)Ti(XieBINSA)]2中的钛中心，得到中间体B；紧接着该催化反应经过一个质子化与环化同时发生的协同过渡态TS（图5）：在这个过渡态中，碳碳双键的质子化和碳氧键的形成同时完成；最后体系中的异辛醇或底物和中间体C进行配体交换得到最终产物(R)-2a，同时重新生成活性钛催化剂进入下一个循环。

图4. 可能的催化循环

图5. 可能的过渡态

最后，作者以10 mol% Ti(EHO)4、5 mol% XieBINSA L6和12 mol% H2O为标准原位制备催化剂，以此来对反应底物的普适性进行考察。多种2-烯丙基苯酚1在标准反应条件下很容易地进行环化，从而以很高的收率和对映选择性获得了符合马氏规则型加成产物2-甲基香豆素衍生物2（图6）。可以看出，该不对称氢烷氧基化反应具有较好的官能团耐受性，且底物中的取代基无论是具有给电子效应还是吸电子效应，都可以得到很高的对映选择性。但是对于苄位具有较大取代基或者酚羟基邻位具有取代基的底物，反应效果则很不理想，因为在反应过渡态中（图5），酚羟基的邻位和活性钛催化剂中SO2NMe2取代的苯环距离非常近，而底物中的苄基和SO2NMe2基团很近。

图6. 底物适用范围研究

总结：作者设计并合成了一类新型手性二磺酸XieBINSA，然后与异辛醇钛和水反应原位制备双(m-氧代)二钛(IV)-手性多元磺酸盐化合物diaqua-[(m-O)Ti(XieBINSA)]2，成功实现了在温和条件下催化烯丙基苯酚的高对映选择性分子内氢烷氧基化（图7）。XieBINSA具有的强酸性和优良手性配体于一体的性质，将为更多不对称催化领域的重大挑战提供新的解决方案。

上海科技大学为该项工作的第一完成单位，博士研究生谢文斌为第一作者，李智教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金委和上海科技大学启动经费的支持，作者感谢上海科技大学物质科学与技术学院分析测试中心对化合物表征的支持。

图7. 工作总结

文章相关信息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c01146Bis(μ-oxo)–Dititanium(IV)–Chiral Binaphthyldisulfonate Complexes for Highly Enantioselective Intramolecular Hydroalkoxylation of Nonactivated AlkenesWen-Bin Xie and Zhi Li*ACS Catal.2021, 11,6270–6275. DOI:10.1021/acscatal.1c01146

作者介绍

李智，上海科技大学物质科学与技术学院助理教授、研究员，博士生导师2002-2006年就读于中国科学技术大学化学系，获学士学位（导师：尤田耙教授）2006-2011年就读于美国芝加哥大学化学系，获博士学位（导师：Hisashi Yamamoto）2010-2011法国波尔多第一大学欧洲化学生物研究所（IECB）访问学生；2011-2014美国西北大学化学系博士后（导师：Tobin J. Marks）2015年3月加入上海科技大学物质学院担任助理教授所获荣誉

中国科学院教育教学成果二等奖，2020

Thieme Chemistry Journal Award, 2018

Reaxys PhD Prize Finalists, Elsevier, 2012

Chateaubriand Scientific Fellowship, the Embassy of France in the US, 2010

课题组着力于（1）研究新型路易斯酸催化剂的设计与合成，以及它们在（2）生物质转化、（3）有机合成与制药化学中的应用，促进化学工业向绿色可持续方向发展。近年来已在国际知名学术期刊中发表论文十余篇，包括Nature Commun., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等。

课题组主页：

https://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a51280/page.htm

谢文斌，2012-2016年就读于兰州大学化学化工学院化学基地班，获学士学位；2016年-至今于上海科技大学/上海有机化学研究所攻读博士学位（导师：李智研究员）；即将于中国科学院大学从事博士后研究（特别研究助理，导师：黄辉教授）。

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